質(zhì)構(gòu)儀在藥物制劑研究中的應用

  在藥品開發(fā)過程中，硬度、黏附性、延展性等藥物制劑物性特征的測定評價，是優(yōu)化制劑處方和生產(chǎn)工藝的基礎，同時也是藥品質(zhì)量評價和控制的關鍵指標。然而，在當前藥品開發(fā)及工業(yè)生產(chǎn)中，不同制劑的物性參數(shù)測定方法仍存在一定局限性。例如，對于固體制劑，硬度計、脆碎度儀、崩解儀等現(xiàn)有力學性能測定設備測量得到的參數(shù)通常為表觀指標，無法反映固體制劑內(nèi)部微觀結(jié)構(gòu)變化；對于半固體制劑，目前尚無完整的物性特征測定方法，導致制劑性能評價存在困難；對于中藥飲片、中間體，質(zhì)地及質(zhì)量評價以人工經(jīng)驗為主，導致處方篩選、工藝控制及質(zhì)量評價具有一定主觀性。針對目前檢測方法的不足，亟需探索新儀器、新方法以建立科學合理的物性特征測試方法。
  質(zhì)構(gòu)儀又稱物性分析儀，是一種能夠準確描述樣品受力后力、位移、時間3 個參數(shù)變化過程的精密儀器，能以數(shù)據(jù)客觀反映樣品的各種物理特性參數(shù)，其結(jié)果具有較高的準確性、靈敏性與客觀性。質(zhì)構(gòu)儀早應用于食品行業(yè)，測定的物性參數(shù)能較好反映食品質(zhì)量優(yōu)劣，已被廣泛應用于客觀評價食品品質(zhì)；此外，質(zhì)構(gòu)儀在農(nóng)業(yè)工程、化工材料、生物醫(yī)學等領域也得到了成功應用，如測定小麥莖桿的彎曲性能、燈絲的力學性能以及骨的生物力學性能等。

1、 質(zhì)構(gòu)儀原理概述
 質(zhì)構(gòu)儀是客觀評價樣品物性特征*的一種手段，可通過統(tǒng)一的測試方法，對樣品物性特征作出數(shù)據(jù)化的準確描述，見表1。質(zhì)構(gòu)儀主要由主機、探頭和附件等硬件設備以及軟件組成。主機上有一個可以上下滑動的機械臂，末端通過力學傳感器與探頭相連。實驗時，機械臂根據(jù)設定的速度上下移動，探頭會在接觸樣品時受到一個作用力，力學傳感器實時傳輸數(shù)據(jù)，由軟件記錄力-位移、力-時間或位移-時間曲線圖，檢測結(jié)果具有較高的靈敏度與客觀性，見圖1。

2、 質(zhì)構(gòu)儀的應用
 根據(jù)樣品的自身特性，質(zhì)構(gòu)儀有多種探頭（圓盤、圓柱、單刀探頭等）和多種分析模式（壓縮、穿刺、剪切、拉伸模式等）可供選擇，不同物性參數(shù)可結(jié)合多種數(shù)據(jù)分析手段（方差分析、回歸分析和t 檢驗等）以達到研究目的。其中應用廣泛的是壓縮模式，探頭以恒定速度下降，壓縮樣品到某一設定目標（如一定的形變量、下壓距離）后立即返回，可以反映制劑的硬度、黏附性、內(nèi)聚性等多種物性參數(shù)。對于物性參數(shù)的數(shù)據(jù)分析方法，主要包括統(tǒng)計檢驗與回歸分析2 種手段，通過方差分析和t 檢驗可比較不同處方或不同測定方法下制劑物性參數(shù)之間的差異，用于體內(nèi)外相關性評價、不同處方之間的質(zhì)量評價；回歸分析可將一系列物性參數(shù)與工藝參數(shù)或質(zhì)量評價指標進行方程擬合，找到關鍵物性參數(shù)與制劑質(zhì)量之間的定量關系及相互影響規(guī)律。對近年來質(zhì)構(gòu)儀在制劑研究中的應用文獻進行總結(jié)，見表2。

2.1 在固體制劑中的應用

 固體制劑包括片劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、薄膜劑等。質(zhì)構(gòu)儀探頭直接作用于樣品，可反映與其表面或內(nèi)部結(jié)構(gòu)相聯(lián)系的力學響應變化，能以量化數(shù)據(jù)描述各物性參數(shù)，用于表征固體制劑的崩解時間、硬度、黏附性等，在創(chuàng)新相關檢測方法、處方篩選及質(zhì)量控制研究中有很大應用潛力。

2.2 半固體制劑力學性能評價

 半固體制劑包括軟膏劑、凝膠劑和栓劑。力學性能是優(yōu)化外用處方的重要參數(shù)，良好的半固體制劑應具有良好的黏附性、可擠出性、延展性等特性，以便在給藥部位有較好的適用性和治療效果。目前對于這些參數(shù)尚無完整的測定方法，僅對其性能加以文字描述，無實驗依據(jù)，但質(zhì)構(gòu)儀可對其進行量化并有望標準化，可為半固體制劑力學性能評價標準的建立提供參考。

2.3 液體制劑可注射性評價

 可注射性和注射力是任何非腸道劑型的關鍵產(chǎn)品性能參數(shù)。人用藥品注冊技術(shù)要求協(xié)調(diào)會議指南Q6A（ICH Q6A）中提到，包裝在預填充注射器或自動注射器藥筒中的腸胃外制劑應具有與輸送系統(tǒng)功能相關的測試程序和接受標準。美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）關于用于包裝人用藥物和生物制劑封閉容器系統(tǒng)的工業(yè)指南中也提到，需要評估注射器的性能。如果可以解決可注射困難等問題，對提高患者依從性將具有重大意義。

2.4 在中藥飲片及中藥中間體中的應用

 中藥是天然植物的自然屬性決定了其質(zhì)量屬性具有天然波動性，這種波動如果得不到有效控制，將會傳遞到中間體，影響工藝性能，終到制劑，造成質(zhì)量不穩(wěn)定，因而中藥工藝研究和質(zhì)量控制應加強對中藥藥材/飲片、中間體和制劑成品的屬性研究。目前對于中藥物料屬性的研究仍以常規(guī)理化性質(zhì)研究為主，如密度、黏度、活性成分含量和pH 的測定等，鮮有對物料力學性能和微觀結(jié)構(gòu)變化的研究。質(zhì)構(gòu)儀憑借其能直接反映樣品內(nèi)部受力后微觀結(jié)構(gòu)變化的*優(yōu)勢，已被研究者開創(chuàng)性地應用到對飲片的質(zhì)地評價、中藥中間體質(zhì)量控制上，并開發(fā)出了準確、合理、穩(wěn)定的分析檢測方法。質(zhì)構(gòu)儀對于中藥關鍵物料屬性的量化，可以科學指導中藥制劑處方的篩選及工藝參數(shù)范圍的制定，為逐步實現(xiàn)中藥制藥過程控制提供研究依據(jù)。

參考文獻： 李瑤瑤，張凱旋，熊皓舒，章順楠．質(zhì)構(gòu)儀在藥物制劑研究中的應用進展．中國實驗方劑學雜志。